Avances en la lucha contra el Alzhéimer

Posible camino para el desarrollo de fármacos capaces de prevenir y tratar el Mal de Alzheimer

Noticias de la ciencia.com

01/07/2013

La aplicación de unos ligandos a la proteína TSPO en ratones de diferente edad ha tenido éxito en el tratamiento del Alzheimer en los mismos. Los ratones, condicionados genéticamente a desarrollar el mal, han respondido con mejoras sintomáticas en la memoria y la conducta. Puede ser una nueva puerta al tratamiento de la enfermedad en humanos.

La enfermedad

La enfermedad de Alzheimer (EA), también conocida como mal de Alzheimer o demencia senil de tipo Alzheimer (DSTA), es una enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta como deterioro cognitivo y trastornos conductuales. Se produce una pérdida inmediata de la memoria y de otras capacidades mentales, a medida que las neuronas mueren y diferentes zonas del cerebro se atrofian. Se piensa que su origen es multifactorial, siendo característica la formación masiva de dos tipos de agregados proteicos: los ovillos neurofibrilares que se localizan en el interior de la neurona y las placas seniles en el espacio extracelular. 

Los ovillos neurofibrilares están formados por unos filamentos pareados helicoidales (PHFs) anómalos en la neurona. Su presencia provoca trastornos como la pérdida de transmitir mensajes nerviosos en las células nerviosas. Conducen, irremediablemente, a la neurodegeneración. Al final, las neuronas con ovillos neurofibrilares acaban muriendo.

Ovillo neurofibrilar en neurona

Por otra parte, las placas seniles son estructuras esféricas localizadas en el espacio extracelular donde ocurren las terminaciones nerviosas. Son conglomerados anulares de cuerpos y prolongaciones neuronales degeneradas en torno a un deposito central de un péptido de longitud variable (unos 40 o 42 aminoácidos). Es decir, placas formadas por estructuras neuronales degeneradas que deberían romperse por enzimas para que no dificulten el proceso de transmisión sináptica.

En la formación de todas estas estructuras anómalas de la neurona participa de forma principal la proteína tau. En condiciones normales, tau desempeña un papel fundamental en la modulación de la formación de los microtúbulos, unos polímeros claves de la arquitectura neuronal y que son además esenciales para mantener la dinámica del citoplasma, los procesos de transporte en el interior de la neurona y en la formación del huso mitótico en células en división. Debido a una alteración de las señales regulatorias, tau deja de cumplir su papel en el mantenimiento de la estabilidad del citoesqueleto y se transforma en una proteína con una capacidad aberrante de asociarse consigo misma para formar polímeros intracelulares. Dichos polímeros de tau son los que se organizan en las estructuras helicoidales altamente resistentes de los PHFs.

Hasta el momento, tenemos lo siguiente: una mala funcionalidad de tau puede relacionarse con una organización masiva de PHFs: tenemos ovillos neurofibrilares. La mala actuación de enzimas puede favorecer, por otra parte, el conglomerado de placas seniles que dificulten la transmisión. 

Evolución de la enfermedad desde una neurona sana.
La mala función de tau provoca desintegración de microtúbulos.

Hoy en día no hay tratamientos que retrasen o detengan el progreso de la enfermedad al no estar absolutamente claros los mecanismos de origen. Entre otras cosas, porque el origen es multifactorial. Se piensa que lo que produce la mala función de los agentes implicados es un motor eminentemente genético. Genes localizados en los cromosomas 1, 12, 14, 19 y 21. Sin embargo, además del componente genético, no hay que pasar por alto otros factores como son los virus, agentes tóxicos o ambientales, metales, campos electromagnéticos, respuestas inflamatorias o golpes en la cabeza, los cuales pudieran provocar en forma conjunta o aislada una disfunción en el sistema general del organismo y el comportamiento de la persona.

Los avances

El equipo de Christian Pike, de la Escuela de Gerontología en la Universidad del Sur de California en Davis, ha descubierto un llamativo efecto de los ligandos TSPO en ratones de edad avanzada. En este trabajo de investigación y desarrollo también han intervenido Anna Barron del Instituto Nacional de Ciencias Radiológicas en Japón, Luis García Segura del Instituto Cajal en España, Donatella Caruso y Roberto Melcangi de la Universidad de Milán en Italia, y Anusha Jayaraman y Joo Lee de la Universidad del Sur de California en Davis. Los hallazgos del equipo fueron publicados en línea por la revista Journal of Neuroscience.

Los ligandos TSPO pueden tener una función protectora al reducir la inflamación, escudar a las neuronas contra ciertas lesiones y aumentar la producción de hormonas neuroactivas en el cerebro. Según Pike: “Nos fijamos en los efectos de TSPO ligando en ratones adultos jóvenes, cuando la patología se encontraba en una etapa temprana, y en ratones de edad avanzada, cuando la patología es muy grave. TSPO ligando reduce las medidas de comportamiento y la mejora de la patología en ambas edades.”

Christian Pike.
Fuente: USC/Christopher Sias.

Los posibles fármacos serían ligandos que se unirían a la proteína TSPO, actuando como un sensor que ante el inicio de la sintomatología de la enfermedad desencadenaría procesos para proteger al organismo. La TSPO participa en la célula en la inmunomodulación (respuesta inflamatoria, por ejemplo) y en otras cuestiones como el transporte del colesterol a través de la membrana mitocondrial. En ratones envejecidos, cuatro tratamientos dieron lugar a una disminución significativa de la patología y a mejoras en el comportamiento de la memoria relacionada con el Alzhéimer.

Experimentos previos con éxito en ratones no han podido ser extrapolados al ser humano, por lo que el equipo de investigación autor del hallazgo prefiere ser cauto en espera de futuras conclusiones. No obstante, cualquier esperanza es buena para afrontar el futuro de la enfermedad.